Multi-Omics and Machine Learning Approaches for Brain Cells and Gene Network Mapping in Metabolic Syndrome. Masters thesis, King Fahd University of Petroleum and Minerals.

PDF (g202391410_MS LS_Thesis) g202391410_MS LS_Thesis.pdf - Accepted Version Restricted to Repository staff only until 10 June 2027. Available under License Creative Commons Attribution No Derivatives. Download (6MB)

Arabic Abstract

متلازمة الأيض (MetS) هي حالة خطر رئيسية لأمراض القلب والأيض، إلا أن أنواع خلايا الدماغ والبرامج التنظيمية التي تُسهم من خلالها الاختلافات الجينية الشائعة في الإصابة بمتلازمة الأيض لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. تم دمج أطلس تسلسل الحمض النووي الريبوزي الصغير (snRNA-seq) الذي يضم 558,661 نواة من 105 تشريحًا لأدمغة بشرية (مُجمّعة في 14 منطقة فرعية) لاستخلاص بيانات التعبير الجيني. تم ربط إحصائيات ملخص دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لمتلازمة الأيض بهذه البيانات باستخدام تحليل الانحدار الطبقي لدرجة الارتباط الجيني، مع تأكيد على مستوى الجينات بواسطة MAGMA. تم استنتاج البرامج النسخية ذات الصلة بمتلازمة الأيض في المناطق ذات الأولوية باستخدام تحليل المصفوفات غير السالبة، واختُبرت من حيث إثراء التوريث، ووُصفت وظيفيًا من خلال إثراء المسارات، ورُبطت بالمنظمات المرشحة عن طريق دمج شبكات عوامل النسخ والأهداف مع التعلم الآلي القابل للتفسير. تركزت قابلية التوريث لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) المرتبطة بمتلازمة التمثيل الغذائي بشكل ملحوظ في التوصيفات الخاصة بالخلايا العصبية، بينما لم تُظهر الفئات غير العصبية أي إثراء ذي دلالة إحصائية بعد إجراء اختبارات متعددة. أبرزت التحليلات الإقليمية إشارةً رئيسيةً من اللوزة الدماغية مع مساهمات اسمية إضافية من القشرة المخية والمهاد الفوقي في النماذج المشتركة، بينما أشار تحليل مستوى الجينات إلى ارتباط التعبير الجيني في المخيخ. حدد تقسيم مستوى البرنامج مجموعة فرعية من برامج NMF الخاصة باللوزة الدماغية (GP3، GP5، GP6، GP7، وGP8) مع إثراء اسمي لقابلية التوريث لمتلازمة التمثيل الغذائي. أفادت ملفات تعريف KEGG لهذه البرامج بوجود إشارات متشابكة/عصبية معدلة (مثل تفاعل الربيطة-المستقبل العصبي النشط وإشارات الإندوكانابينويد الرجعية) وبيولوجيا الغدد الصماء العصبية/الإفرازية (مثل المسارات المتعلقة بالهرمونات والإفراز). رشّحت عملية تحديد أولويات المنظمات باستخدام خوارزمية الغابات العشوائية عامل النسخ FOXP1 كأفضل عامل نسخ لبرنامج GP3 الخاص بالتشابك العصبي/التعديل العصبي في اللوزة الدماغية، وعامل النسخ NKX6-1 كأفضل عامل نسخ لبرنامج GP7 الخاص بالغدد الصماء العصبية/الإفرازية، بما يتوافق مع بصمات المسارات على مستوى البرنامج. وقد ساهم دمج علم الوراثة البشرية مع تحليل النسخ الجيني للدماغ على مستوى الخلية في تحديد ارتباط عوامل الخطر متعددة الجينات لمتلازمة التمثيل الغذائي بالبرامج العصبية التي تشمل الجهاز الحوفي والقشرة الدماغية، مما أسفر عن مجموعة مُرتبة حسب الأولوية من البرامج والمنظمات المرشحة للمتابعة الآلية والتقييم التطبيقي. وقد وفرت هذه النتائج إطارًا على مستوى الخلية لربط الاستعداد الوراثي بالتحكم العصبي الأيضي، ولتحديد أولويات استراتيجيات العلاج الدقيق التي تستهدف الجهاز العصبي المركزي.

English Abstract

Metabolic Syndrome (MetS) is a major cardiometabolic risk state, but the brain cell types and regulatory programs through which common genetic variation contributes to MetS remain poorly resolved. A snRNA-seq atlas comprising 558,661 nuclei from 105 human brain dissections (collapsed into 14 meta-regions) was integrated to derive expression-specificity annotations. MetS GWAS summary statistics were coupled to these annotations using stratified LD score regression, with gene-level confirmation by MAGMA. MetS-relevant transcriptional programs were inferred in prioritized regions using non-negative matrix factorization, tested for heritability enrichment, functionally annotated by pathway enrichment, and linked to candidate regulators by integrating TF-target networks with interpretable machine learning. MetS SNP heritability concentrated most strongly in neuron-specific annotations, whereas non-neuronal classes showed no significant enrichment after multiple testing. Regional analyses highlighted an amygdala-forward signal with additional nominal contributions from cerebral cortex and epithalamus in joint models, while gene-level analysis indicated a cerebellar expression association. Program-level partitioning identified a subset of amygdala NMF programs (GP3, GP5, GP6, GP7 and GP8) with nominal MetS heritability enrichment. The KEGG profiles of these programs reported synaptic/neuromodulatory signalling (e.g., neuroactive ligand–receptor interaction and retrograde endocannabinoid signalling) and neuroendocrine/secretory biology (e.g., hormone- and secretion-related pathways). Random forest–based regulator prioritization nominated FOXP1 as the top transcription factor for the synaptic/neuromodulatory amygdala program GP3 and NKX6-1 as the top transcription factor for the neuroendocrine/secretory program GP7, consistent with program-level pathway signatures. The integration of human genetics with cell-resolved brain transcriptomics mapped polygenic MetS risk onto neuronal programs with limbic and cortical involvement and yielded a prioritized set of candidate programs and regulators for mechanistic follow-up and translational evaluation. These results provided a cell-resolved framework for linking genetic susceptibility to neuro-metabolic control and for prioritizing CNS-targeted precision strategies.

Item Type:	Thesis (Masters)
Subjects:	Chemistry Computer Research
Department:	College of Chemicals and Materials > Bioengineering
Thesis Advisor:	Moataz Dowaidar,
Thesis Committee Members:	Irshad Ahmad, Sadam Al-azani,
Depositing User:	MOHAMMAD UZAIR
Date Deposited:	14 Jun 2026 06:05
Last Modified:	14 Jun 2026 06:05
URI:	https://eprints.kfupm.edu.sa/id/eprint/144568