SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND ANTICANCER ACTIVITY OF PHOSPHANE GOLD(I) COMPLEXES WITH THIOSEMICARBAZONE LIGANDS. Masters thesis, King Fahd University of Petroleum and Minerals.

PDF SANI ZAREWA MS THESIS.pdf Restricted to Repository staff only until 31 December 2024. Download (5MB)

Arabic Abstract

البلاتين والمعادن الأخرى لإمكاناتها في مكافحة السرطان. ومع ذلك ، فإن الأدوية المضادة للأورام القائمة على البلاتين مثقلة بآثار جانبية وقيود كبيرة ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى مقاومة الأدوية التي تحد من فعالية سيسبلاتين. تقدم الأدوية غير القائمة على البلاتين آليات عمل مختلفة وسمية أقل. برزت مجمعات الذهب كوسيلة واعدة لمعالجة مقاومة سيسبلاتين في الخلايا السرطانية. وبالتالي ، في السنوات الأخيرة ، كشفت التحقيقات المكثفة في مجمعات الذهب عن إمكاناتها الكبيرة كعوامل مضادة للسرطان. مع وضع هذه الإمكانية في الاعتبار ، قمنا بإعداد العديد من مجمعات phosphanegold (I) وأجرينا تقييمات لخصائصها المضادة للأورام. في هذه الأطروحة ، تم تصنيع قاعدتين من قواعد ثيوسيميكاربازون شيف بشكل فعال: 2،6-ثنائي أسيتيل بيريدين مكرر (ثيوسيميكاربازيد) و 3-ثيوسيميكاربانو-بوتان-2-واحد أوكسيم ليجند (TBO). تم استخدام روابط ثيوسيميكاربازون هذه لتخليق نوعين مختلفين من معقدات الفوسفان جولد (I) ، والتي أبلغنا عنها. تتكون السلسلة الأولى من أربع روايات [Au (PR3) (TBO)]. مجمعات PF6 فوسفان جولد (I). PF6 (1-4). تم استخدام 3-ثيوسيميكاربانو-بوتان-2-واحد أوكسيم ليجند (TBO) لتجميع هذه المعقدات مع السلائف [Au (PR3) Cl] ، حيث R تعني الميثيل (1) والإيثيل (2) وثلاثي بوتيل (3) والفينيل (4). تتضمن السلسلة الثانية ثمانية معقدات فوسفان جولد (I) ، مع أربعة تقع في فئة [Au (PR3) (PBEBEC)]. PF6 (5-8) ، والأربعة المتبقية تنتمي إلى [Au (PR3) 2 (PBEBEC] .2PF6 (9-12). تم تصنيع هذه المعقدات باستخدام 6,10-ثنائي أسيتيل بيريدين مكرر (ثيوسيميكاربازيد) (DPT) مع السلائف [Au (PR3) Cl] ، حيث يمثل R الميثيل (5,9) ، إيثيل (2،6) ، ثلاثي بوتيل (7,11) ، وفينيل (8,12). يهدف هذا البحث إلى تطوير دواء جديد مضاد للسرطان مع انتقائية معززة للورم للتخفيف من الآثار الضارة وتحسين الفعالية. تم تمييز الروابط والمعقدات لكلا السلسلتين لاحقا بالتحليل الأولي ودرجة الانصهار بالإضافة إلى تقنيات طيفية مختلفة بما في ذلك التحليل الطيفي FTIR و (1H و 13C و 31P) بالرنين المغناطيسي النووي. أكدت البيانات الطيفية تنسيق الروابط مع جزء الفوسفان جولد (I). أشارت كيمياء المحلول للمجمعات 1-4 (السلسلة 1) و 5-12 (السلسلة 2) إلى ثباتها في ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO). أجرينا مقايسة MTT لتقييم السمية الخلوية في المختبر للسلسلة الأولى من المجمعات (1-4) مقارنة بالسيسبلاتين. اختبرنا هذه المجمعات ضد ثلاثة خطوط مختلفة من الخلايا السرطانية: HCT116 (سرطان القولون البشري) ، MDA-MB-231 (سرطان الثدي البشري) ، و B16 (سرطان جلد الفئران). والجدير بالذكر أن المجمعات 2 و 3 و 4 أظهرت تأثيرات سامة للخلايا بشكل كبير عبر جميع خطوط الخلايا السرطانية التي تم اختبارها ، متجاوزة السمية الخلوية للسيسبلاتين. أشارت البيانات التي حصلنا عليها من الدراسة الميكانيكية إلى أن المركب 2 أظهر نشاطا قويا مضادا للسرطان ضد خلايا سرطان الثدي (MDA-MB-231) عن طريق إحداث الإجهاد التأكسدي ، مما تسبب في خلل في الميتوكوندريا ، وتحفيز موت الخلايا المبرمج. كما دعم تحليل التعبير الجيني الخاص بنا هذه النتائج ، وكشف عن زيادة في نشاط الجين المؤيد لموت الخلايا المبرمج caspase-3 وانخفاض في نشاط الجين المضاد لموت الخلايا المبرمج BCL-xL ، مما يوفر دليلا إضافيا على حدوث موت الخلايا المبرمج. في هذه الدراسة ، نقدم أيضا بيانات السمية الخلوية في المختبر للسلسلة الثانية من المركبات (PBEBEC, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) ضد ثلاثة خطوط خلايا مختلفة: HT29 WT و MDA-231 وسرطان MCF7.

English Abstract

Since the groundbreaking discovery of cisplatin's anticancer properties, researchers have explored numerous coordination compounds of platinum and other metals for their potential in fighting cancer. However, platinum-based antitumor medications are burdened with significant side effects and limitations, largely due to drug resistance limiting the effectiveness of cisplatin. Non-platinum-based drugs offer different mechanisms of action and lower toxicity. Gold complexes have emerged as a promising avenue for addressing cisplatin resistance in cancer cells. Consequently, in recent years, extensive investigations into gold complexes have revealed their significant potential as anticancer agents. In this regard, we prepared several phosphanegold(I) complexes with thiosemicarbazone derivatives and conducted evaluations of their antitumor properties. In this thesis, we successfully synthesized two thiosemicarbazone Schiff's bases: (2E,2′E)-2,2′-(pyridine-2,6-diylbis(ethan-1-yl-1-ylidene)bis(N-ethylhydrazinecarbothioamide) (PBEBEC) and 3-thiosemicarbano-butan-2-one oxime ligand (TBO). These thiosemicarbazone ligands were used to synthesize two different types of phosphanegold(I) complexes: The first series consists of four novel phosphanegold(I) complexes with formulas [Au(PR3)(TBO)].PF6 (1-4). Where TBO is 3-Thiosemicarbano-butan-2-one oxime ligand , which was used to synthesize these complexes together with precursors [Au(PR3)Cl], where R stands for methyl (1), ethyl (2), tert-butyl (3), and phenyl (4). The second series includes eight phosphanegold(I) complexes, with four falling into the category [Au(PR3)(PBEBEC)].PF6 (5-8), and the remaining four belonging to [Au(PR3)2(PBEBEC)].2PF6 (9–12). These complexes were synthesized using (2E,2′E)-2,2′-(pyridine-2,6-diylbis(ethan-1-yl-1-ylidene)bis(N-ethylhydrazinecarbothioamide) (PBEBEC) combining with the precursors [Au(PR3)Cl], where R represents methyl (5,9), ethyl (6,10), tert-butyl (7,11), and phenyl (8,12). This research aims to develop a novel anticancer drug with enhanced tumor selectivity to mitigate adverse effects and improve efficacy. The ligands and the complexes of all series were characterized by elemental analysis, FT-IR, and melting point as well as various spectroscopic techniques including FTIR and (1H, 13C, and 31P) NMR spectroscopy. The spectroscopic data confirmed the coordination of ligands to phosphanegold(I) moiety. The solution chemistry of complexes 1-4 (series 1) and 5-12 (series 2) indicated their stability in dimethyl sulfoxide (DMSO). We conducted an MTT assay to assess the in vitro cytotoxicity of the first series of complexes (1-4) in comparison to cisplatin. We tested these complexes against three different cancer cell lines: HCT116 (human colon cancer), MDA-MB-231 (human breast cancer), and B16 (murine skin cancer). Notably, complexes 2, 3, and 4 displayed substantial cytotoxic effects across all tested cancer cell lines, surpassing the cytotoxicity of cisplatin. The obtained data of mechanistic study indicated that complex 2 exhibited potent anticancer activity against breast cancer cells (MDA-MB-231) by inducing oxidative stress, causing mitochondrial dysfunction, and triggering apoptosis. The gene expression assay further supported these findings, revealing an upregulation in the activity of the pro-apoptotic gene caspase-3 and a downregulation in the activity of the anti-apoptotic gene BCL-xL, providing additional evidence of the occurrence of apoptosis. In this study, we also present in vitro cytotoxicity data for the second series of complexes (PBEBEC, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) against three different cell lines: HT29 WT, MDA-231, and MCF7 cancer, please add in vitro data for the second series.

Item Type:	Thesis (Masters)
Subjects:	Chemistry
Department:	College of Chemicals and Materials > Chemistry
Committee Advisor:	AL-Harbi, Ahmed Bakr
Committee Members:	Peedikakkal, Abdul Malik Puthan and Sulaiman, Adam Ahmed
Depositing User:	SANI ZAREWA (g202101570)
Date Deposited:	02 Jan 2024 11:26
Last Modified:	02 Jan 2024 11:26
URI:	http://eprints.kfupm.edu.sa/id/eprint/142710