SYNTHESIS, ANTI-CANCER EVALUATION OF NEW MIXED-LIGAND GOLD(I) COMPLEXES WITH DITHIOCARBAMATES AND PHOSPHINES, AND INTERACTION STUDY OF GOLD(III)-1,2-DIAMINOCYCLOHEXANE COMPLEXES WITH SOME BIOMOLECULES. PhD thesis, King Fahd University of Petroleum and Minerals.

Preview

PDF ADAM_Dissertation_May__2016.pdf Download (13MB) | Preview

Arabic Abstract

التقدم المتزايد حديثا في مجال صناعة أدوية السرطان مع أكتشاف معقدات الذهب(+1) أدي الى اختراع معقدات ذهب(+1) جديدة ذات تركيبة خطية حول أيون الذهب المركزي. حضرت مجموعات متسلسلة من معقدات الذهب(+1) (17-2)، (22-18)، (26-23)، (30-27) و(31-34) مشتقة من لاقطات ثنائي ميثيل ثنائي كبريت-الكاربومات وثنائي ايثيل ثنائي كبريت-الكاربومات وثنائي بنزيل ثنائي كبريت-الكاربومات بالاضافة الي لاقطات فوسفينات مختلفة. هذه المعقدات آنفة الذكر تم تحضيرها من تفاعل مركب الذهب(+1) المشتق من كلوريد وثلاثي ألكيل/اريل الفوسفين مع لاقطات الكاربومات المذكورة سابقا. المركب الاولي ثلاثي ألكيل/أريل فوسفين كلوريد الذهب(+1) حضر من تفاعل مركب ثنائي ميثيل كبريتيد كلوريد الذهب(+1) مع مختلف لاقطات آحادية وثنائية الفوسفين. بالاضافة الي هذه المعقدات تم تحضير معقدات أخرى وهي فوسفينات الذهب(+1) (35-37)، كاربينات سيلونات الذهب(+1) (39-50)، ثيونات الذهب(+1) (51-55) وكاربينات الذهب(+1) المرتبطة بفوسفينات احادية وثنائية (65-56). درست خصائص هذه المعقدات بواسطة مطيافية الاشعة تحت الحمراء والرنين النووى المغنطيسى لأنوية الهيدروجين والكربون والفسفور والسيلينيوم بالاضافة الي تحليل العناصر ومطيافية حيود الاشعة السينية للبلورات. المعقدات بالارقام 27, 39, 44, 46, 48, 49, 54, 55, 56, 61, 63 و65 درست خصائصها بواسطة مطيافية حيود الاشعة السينية وقد أظهرت تركيبة هندسية خطية حول أيون الذهب(+1) المركزي. أجريت دراسة فاعلية هذه المعقدات مختبريا علي ثلاثة انواع من خلايا السرطان المصنعة وهي سرطان الرئة والقولون وعنق الرحم. أظهرت المعقدات بالارقام 22-20 فاعلية قوية جدا ضد خلية سرطان الرئة أكثر من تلك التي أعطيت بواسطة معقد سيس بلاتين(+2) كعلاج قياسي لمعظم أنواع السرطانات. كذلك المعقد 48 أظهر فاعلية قوية ضد خلية سرطان القولون أكثر من معقد السيس بلاتين(+2). بينما المعقدات الاخري اعطت فاعلية اقل من تلك التي وجدت لمعقد السيس بلاتين(+2) ضد خلايا سرطان الرئة والقولون وعنق الرحم. من جهة أخرى حضرت معقدات الذهب(+3) المشتقة من 2,1-ثنائي أمين الهكسان الحلقي ودرست تفاعلاتها مع لاقطات السيانيد والثيويوريا و3,1-ثنائي ازانين-2-ثيون بواسطة مطيافية الضوء المرئي-الاشعة فوق البنفسجية والرنين النووي المغنطيسي لأنوية الهيدروجين والكربون والنتروجين بالاضافة الي فولتية تعرية الموجة المربعة. درست حركية تفاعلات الاستبدال لمعقدات الذهب(+3) مع اللاقطات الآنفة الذكر، عن طريق الرتبة الأولي الكاذبة في درجات حرارة تترواح بين 37-15 درجة مئوية في محاليلها المائية، والتي احتوت علي كلوريد البوتاسيوم بتركير 30 مليمولار لمنع ايونات كلوريد هذه المعقدات من التحلل. حسبت معدلات سرعة التفاعل بالاضافة الي حركية التنشيط لطاقات المحتوى الحراري والانتروبيا لهذه المعقدات باستخدام معادلة ارينج. اوضحت الدراسة بان معقدات الذهب(+3) المشتقة من 2,1-ثنائي أمين الهكسان الحلقي المرتبطة بأيونات الكلوريد أسرع تفاعلا تجاه لاقطات السيانيد والثيويوريا و3,1-ثنائي ازانين-2-ثيون من تلك التي لا تحتوي علي الكلوريد وكذلك السيانيد اسرع من الثيويوريا و3,1-ثنائي ازانين-2-ثيون. كما اوضحت الدراسة ان معقدات الذهب(+3) غير مستقرة حينما تختزل الى معقدات الذهب(+1) في وجود هذة اللاقطات.

English Abstract

Recent advancement in the field of drug formulation and discovery of gold(I) compounds is leading to the innovation of new and unusual gold(I) molecules with linear structure and geometry around the cation. The gold(I) dithiocarbamate complexes, (2-17), (18-22), (23-26), (27-30) and (31-34), type ([Au(R3P)(R2NCS2)] (where R2= dimethyl, diethyl and dibenzyl) were prepared by the reaction of R3PAuCl compound with sodium dimethyldithiocarbamate monohydrate and sodium diethyl dithiocarbamate trihydrate and dibenzyldithiocarbamate, respectively. The precusors have been prepared by the reaction of (CH3)2SAuCl (1) with equimolar amount of R3P. In addition, the complexes of gold(I) phosphine (35-37), gold(I) carbene (38-50), gold(I) thione (51-55) and gold(I) carbene (56-65) have been prepared. These complexes were characterized by FT-IR, 1H, 13C, 31P, 77Se NMR spectroscopy and elemental analysis. Complexes 27, 39, 44, 46, 48, 49, 54, 55, 56, 61, 63 and 65 were characterized by X-ray diffraction analysis, showing linear geometrical structure around gold center atom. Gold(I) complex (20-22) (IC50 19.56 ± 0.85, 29.25 ± 1.81 and 34.42 ± 1.02 μM) showed potent in vitro cytotoxicity one-to-two fold higher than cisplatin (IC50 42.2 ± 2.01 μM) against A549 (human lung carcinoma). Furthermore, complex 48 (IC50 27.97 ± 1.67) showed better in vitro cytotoxicity than cisplatin (IC50 32.04 ± 2.12 μM) against HCCT15. All other studied complexes exhibited similar and moderate to lower in vitro cytotoxicity against A549, HCT15 (human colon cancer) and HeLa (human cervical cancer) cell lines. The interactions of the synthesized [Au(cis-DACH)Cl2]Cl and [Au(cis-DACH)2]Cl3 complexes, (DACH=cis-1,2-diaminocyclohexane), with enriched (13C,15N) thiourea and 1,3-diazinane-2-thione ligands were investigated. The progress of these reactions was monitored with NMR (1H, 13C and 15N) and UV-Vis spectroscopy as well as square wave stripping voltammetry. The kinetics of the substitution reactions between the above-mentioned complexes with thione ligands were studied in aqueous solutions containing 30 mM KCl, which is used to suppress hydrolysis of the chloride complex. The reactions were followed under pseudo first-order conditions as a function of ligand concentration, pH and temperature in the range of 15-37 °C. The activation parameters (ΔH#, ΔS#) were calculated from Eyring plot and the negative values of ∆S≠ lend support for an associative mechanism. The kinetic data also indicate a relatively higher reactivity of [Au(cis-DACH)Cl2]Cl than [Au(cis-DACH)2]Cl3 towards the thiones. The interaction of [Au(cis-DACH)Cl2]Cl and [Au(cis-DACH)2]Cl3 complexes [where cis-DACH: is cis-1,2-diaminocyclohexane] with enriched (13C,15N) KCN were carried out in CD3OD and D2O, respectively. The reaction pathways of these complexes were studied by 1H, 13C, 15N NMR, UV spectrophotometry and electrochemistry. The kinetic data of the reaction of cyanide ion with [Au(cis-DACH)2]Cl3 are found to be k = 18 M-1s-1, ∆H≠ = 11 kJmol-1, ∆S≠ = -185 JK-1mol-1, and Ea = 13 kJ mol-1 with SWV peak +1.35 V, whereas the kinetic data for the reaction of cyanide ion with [Au(cis-DACH)Cl2]Cl are found to be k = 148 M-1s-1, ∆H≠ = 39 kJmol-1, ∆S≠ = -80 JK-1mol-1, and Ea= 42 kJmol-1 along with SWV peak +0.82 V, indicating the much higher reactively of [Au(cis-DACH)Cl2]Cl toward cyanide ligand than [Au(cis-DACH)2]Cl3. The interaction of these complexes with potassium cyanide resulted in an unstable [Au(13CN)4]¯ specie, which readily underwent reductive elimination reaction to generate [Au(13CN)2] ̅ and cyanogen (NCCN). Kinetic measurements revealed the rate constants of the interaction between [Au(cis-DACH)Cl2]Cl with Tu and DIAZ are 49.50; 121.70 and 24.31; 46.65 M-1s-1, respectively, at 288 K and 310 K. Similarly, the rate constants for [Au(cis-DACH)2]Cl3 with Tu and DIAZ are found to be 41.88; 64.86 and 21.68; 40.89 M-1s-1, respectively at 288 K and 310 K. [Au(cis-DACH)Cl2]Cl reacted faster towards thione ligands than [Au(cis-DACH)2]Cl3 complex; also Tu reacted faster than DIAZ towards these complexes. The negative values of ∆S≠ for these reactions lend support for an associative mechanism.

Item Type:	Thesis (PhD)
Subjects:	Chemistry
Department:	College of Chemicals and Materials > Chemistry
Committee Advisor:	Isab, Anvar Husein
Committee Members:	Fettouhi, Mohammed Benyounes and Al-Muallem, Hassan Ali and Naqvi, Akhtar A. and Wazeer, Mohammed Ismail M
Depositing User:	SELIMAN AD AHMED ABDALLAH (g201004460)
Date Deposited:	15 Nov 2017 06:23
Last Modified:	31 Dec 2020 09:23
URI:	http://eprints.kfupm.edu.sa/id/eprint/140522