Synthesis, characterization and anticancer activity of new gold (III) complexes with diamine and thione ligands. PhD thesis, King Fahd University of Petroleum and Minerals.

Preview

PDF (Synthesis, characterization and anticancer activity of gold (III) complexes with diamine and thione ligands) Approved_PhD_dissertation_g200803920.pdf - Accepted Version Download (3MB) | Preview

Arabic Abstract

منذ إكتشاف السمة المميزة لخصائص (cisplatin) المضادة للسرطان , فإنه قد تم البحث في عدد كبير من مركبات البلاتين التساهمية وغيره من المعادن لدراسة إمكانية إستخدامها كمضاد للسرطان. خلال السنوات الحالية أظهرت معقدات الذهب إمكانات كبيرة في تصميم وتطوير عوامل مضادة للسرطان. إدراكا لهذه الامكانات قمنا بتحضير عدد من معقدات الذهب (III) وتقييم خصائصها المضادة للأورام. في هذه الاطروحة تم توثيق سلسلة جديدة من معقدات الذهب ((III : ثنائي امينات و كذلك مختلط المتصلات من نوع ثنائي امينات والثيونات. السلسلة الاولى للصيغة العامة , [Au(L)2]Cl3 حيث L = 1,2 ثنائي أمينو إيثان (en), 1,3 ثنائي أمينوبروبان (pn) , إيثيلين ثنائي امين N - مرتبط بالألكيل (N-R-en) و ثنائي أمين N,N´- مرتبط بثنائي ألكيل تم تحضيره بتفاعل حمض الاوريك ثلاثي التميه (HAuCl4•3H2O) مع كلاب ثنائي أمين بنسبة مولارية 1:2 . السلسلة الثانية للصيغة العامة [(L´)2Au(L)]Cl3 حيث L = ثنائي أمينو إيثان (en), 1,3 ثنائي أمينوبروبان (pn) , 1,4 ثنائي أمينو بيوتان (bn) و L´ = 1.2 ايميدازوليداين- 2- ثيون (Imt) ، 1,3 ثنائي أثينان -2- ثيون (Diaz) و 1,3- ثنائي أثيباين -2- ثيون (Diap) تم تحضيره بتفاعل HAuCl4•3H2O مع كلابات ثنائي أمين وثيون بنسبة مولارية 2:1:1. لقد تم توصيف معقدات كلا السلسلتين بعد ذلك باستخدام جهاز تحليل العناصر وجهاز مطيافية الاشعة تحت الحمراء وجهاز الرنين النووي المغناطيسي الخاص بالسوائل والحالة الصلبة. نتائج جهازي الرنين النووي المغناطيسي ومطيافية الاشعة تحت الحمراء تظهر رابطة تناسقية لكلابات ثنائي أمين مع Au(III) عبر ذرات N المانحة. و قد تم تحديد التركيب البلوري لأحد هذه المعقدات. المعقد ثنائي النواة بوحدتين [Au(pn)(Cl)]+ مرتبطتين بجسر من كلابتين من pn منزوع البروتونات بشكل هندسي تناسقي مستوي مربع مشوه عند ايون Au(III). مطيافية الاشعة تحت الحمراء للحالة الصلبة بالاضافة إلى نتائج الرنين النووي المغناطيسي 13C و 15Nلمعقدات [(L´)2Au(L)]Cl3 تؤشر أنّ ذرة Au(III) المركزية مرتبطة عبر موقع ذرة الكبريت للثيو كاربونيل S=C< للثيون و بكلاب مع ثنائي الامين. لقد تم تقييم النتائج المطيافية بمقارنتها مع النتائج المحسوبة من الاشكال المبنية المحسنة باستخدام GAUSSIAN 09 على مستوى RB3LYP مع مجموعة قواعد LanL2DZ. الدراسة الحسابية للمعقد [(L´)2Au(L)]Cl3 تظهر أن Au (III) يعتمد شكل هندسي مربع مستوي مشوّه. المميزات في التركيب لمعقدات [(L´)2Au(L)]Cl3 المتكونة من خليط متصلات الثيون و كلابات ثنائي الامين تشبه إلى حد بعيد معقد [Au(en)2]Cl3. لقد تم تقييم قدرة خصائص معقدات عنصر الذهب (III) المضادة للسرطان في المختبر على خطوط خلايا سرطان البروستات PC3 والمعدة SGC7901 والمبيض A2780/A2780cis. السلسلة الثالثة للصيغة العامة والمحضرة مسبقا من [Au(L)Cl2]Cl حيث L= 1,2 ثنائي أمينو إيثان (en) 1,3 ثنائي أمينوبروبان (pn) , 1,4 ثنائي أمينو بيوتان (bn). تم إستخدامها ايضا للمقارنة مع [Au(L)2]Cl3. بشكل عام معقدات [Au(diamine)2]3+ تظهر خصائص أفضل ضد خلايا سرطان البروستات PC3, بينما النوع [Au(diamine)Cl2]+ يظهر خصائص أفضل لمقاومة خلايا سرطان SGC7901 ,cisA2780/A2780. لقد وجد أن معقد [Au(en)2]Cl3 العامل الاكثر سمية للخلايا السرطانية وبفاعلية تضاهي العقار المستخدم طبيا لخلايا سرطان البنكرياس PC3 ، cisplatin. نتائج سمية الخلايا للسلسلة الثانية لمعقدات عنصر الذهب (III) على الخلايا السرطانية الدبقية C6 قد تم توثيقها في هذه الدراسة. وقد أظهرت النتائج تقارب في سمية الخلايا مع cisplatin. الدراسة المخبرية لسمية الخلايا لمعقدات Au(III)–ثيون على الخلايا الدبقيةC6 , أدت أيضا إلى استنتاج تأثير الخصائص الشكلية كحجم الحلقة ونوع الكلاب (Imt, Diaz) بالإضافة إلى حجم حلقة كلاب ثنائي أمين(en, pn and bn) على السمية الخلوية للمعقد. معقداتAu(III) التي تحتوي متصل Imt لديها عوامل سمية خلوية أفضل من التي تحوي متصل Diaz. بعض من معقداتنا أظهر سمية خلوية مخبريا مقاربة لعقار cisplatin. للتعرف على طريقة عمل هذه المعقدات , تم القيام بمجموعة من التجارب على فعاليتها على الاحماض الامينية باعتبارها الطرف المرتبط في جسم الانسان. النتائج الكيميائية والحيوية الموجودة في هذه الاطروحة لا تزودنا بمبادئ العقاقير المضادة للسرطان التي تحوي عنصر الذهب فقط, بل تعطي الاساس المنطقي لإستراتيجيات تصميم أدوية مستقبلية.

English Abstract

Since the hallmark discovery of anticancer properties of cisplatin, a large number of coordination compounds of platinum and other metals have been investigated for their anticancer potency. In recent years, gold complexes have demonstrated a great potential for the design and development of new anticancer agents. In view of this potential, we prepared several gold(III) complexes and evaluated their antitumor properties. In this dissertation, two novel series of gold(III) complexes are reported: the first consists of bis-diamines complexes while the second is mixed ligand series containing diamines and thiones. The first series of general formula, [Au(L)2]Cl3 [where L = 1,2-diaminoethane (en), 1,3-diaminopropane (pn), N-alkyl substituted ethylenediamine (N-R-en) and N,N´-diakyl substituted diamine] was synthesized by reacting auric acid trihydrate (HAuCl4•3H2O) with diamine ligands in 1:2 molar ratio. The second series of general formula, [(L´)2Au(L)]Cl3, where L = 1,2-diaminoethane (en), 1,3-diaminopropane (pn), 1,4-diaminobutane (bn) and L´ = 1,3-imidazolidine-2-thione (Imt), 1,3-Diazinane-2-thione(Diaz) and 1,3-Diazipine-2-thione (Diap)] was synthesized by reacting HAuCl4•3H2O with diamine and thione ligands in 1:1:2 molar ratio. These complexes of both series were subsequently characterized by elemental analysis, far-IR spectroscopy and solution as well as Solid state NMR measurements. The mid-IR and NMR data show the coordination of diamine ligands to Au(III) via N donor atoms. The crystal structure of one of the complexes was determined. The complex is dinuclear with two discrete [Au(pn)(Cl)]+ units bridged by two deprotonated pn ligands in a pseudo square planar coordination geometry at the Au(III) ion. The solid state IR as well as 13C and 15N NMR data for [(L´)2Au(L)]Cl3 complexes indicate that Au(III) centre is bonded via sulfur of thiocarbonyl S=C< site of the thiones and also chelated by the diamines. Spectroscopic data was essentially evaluated by comparing with calculated data from the built and optimized structure by GAUSSIAN 09 at the RB3LYP level with LanL2DZ bases set. The computational study of [Au(en)2]Cl3 shows that the gold(III) adopts distorted square planar geometry. The structural features of [(L´)2Au(L)]Cl3 complexes based on thione and diamine mixed ligands are almost similar to [Au(en)2]Cl3 complex. The potential anticancer properties of gold(III) complexes were evaluated in vitro against prostate PC3, gastric SGC7901 and ovarian A2780/A2780 cis cancer cell lines. The third series, previously synthesized, with general formula, [Au(L)Cl2]Cl [where L 1,2-diaminoethane (en), 1,3-diaminopropane (pn), 1,4-diaminobutane (bn)] was also used for comparison with [Au(L)2]Cl3. Generally, [Au(diamine)2]3+ complexes demonstrate better anticancer properties in PC3 cells, whereas [Au(diamine)Cl2]1+ type displays better anticancer properties in SGC7901 and A2780/A2780 cis cells. The complex [Au(en)2]Cl3 was recognized as most cytotoxic agent with activity as good as of clinically used drug cisplatin on prostate PC3 cancer cells. In this study, cytotoxicity data for second series of gold(III) complexes against C6 glioma cell lines are also reported, and the results indicate some complexes have cytotoxicity comparable to cisplatin. The in vitro cytotoxic study of Au(III)-thione complexes against C6 glioma cell line also leads to conclusion that the structural features e.g. ring size of thione ligand (Imt and Diaz) as well as Au(III) chelate ring size with diamine (en, pn and bn) may affect in vitro cytotoxicity of complex. The Imt containing Au(III) complexes are relatively better cytotoxic agents than those containing Diaz. Some of our complexes show in vitro cytotoxicity comparable to cisplatin. In order to investigate the mode of action of these compounds, experiments were performed on reactivity towards amino acids as potential binding partner in human body. The chemical and biological data presented in this dissertation provide the basis for not only understanding the existing status of gold-based anticancer drugs, but also a rationale for future drug design strategies.

Item Type:	Thesis (PhD)
Subjects:	Chemistry
Department:	College of Chemicals and Materials > Chemistry
Committee Advisor:	Isab, Anvarhusein A.
Committee Co-Advisor:	Wazeer, Mohammed I. M.
Committee Members:	Fettouhi, Mohammed B. and Mazen, Khaled M. and Naqvi, Akhtar. A.
Depositing User:	MONIM-UL-M MUHAMMAD (g200803920)
Date Deposited:	18 Jun 2014 11:22
Last Modified:	01 Nov 2019 15:41
URI:	http://eprints.kfupm.edu.sa/id/eprint/139129